Wenn neben der Tuberkulose eine HIV-Infektion vorliegt, muss auch diese behandelt werden. Dazu sind mindestens drei zusätzliche Medikamente erforderlich, die oft in einer einzigen Tablette kombiniert eingenommen werden können. Da HIV das Immunsystem schwächt, ist die Behandlung außerordentlich wichtig, um auch eine Heilung der Tuberkulose zu ermöglichen. In der Regel wird zusätzlich Vitamin B6 verabreicht. Die HIV Medikamente können allerdings Wechselwirkungen mit den Tuberkulosemedikamenten verursachen, daher sollte die Therapie nur von spezialisierten Ärzt*innen zusammengestellt werden. Der Zeitpunkt, wann die HIV Therapie begonnen wird, ist individuell verschieden und von der Funktion des Immunsystems abhängig.

Durch die Behandlung der HIV-Infektion wird verhindert, dass sich HIV im Körper vermehren kann. Der Virus sollte einige Wochen später im Blut nicht mehr nachweisbar sein und daraufhin kann sich das Immunsystem erholen. In manchen Fällen sorgt die Behandlung der HIV-Infektion dafür, dass sich eine Tuberkuloseerkrankung wieder verschlechtert oder dass andere Infektionen sichtbar werden. Dabei kann es sich um eine Reaktion des Immunsystems handeln, die als Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) bezeichnet wird. Ein IRIS zeigt an, dass sich das Immunsystem erholt und ist meist harmlos, manchmal müssen aber vorübergehend begleitende Medikamente gegeben werden. Es muss jedoch geklärt werden, ob es sich wirklich um IRIS handelt oder ob sich die Tuberkulose aus anderen Gründen verschlechtert. Auch andere Infektionen, die durch die HIV-Therapie sichtbar werden, müssen entsprechend behandelt werden.